藥品不良反應信息通報(第十期)
編者按:
2003年1月1日，國家藥品不良反應監(jiān)測中心在第三期《藥品不良反應信息通報》中對葛根素注射劑可引起急性血管內溶血等相關安全性問題進行了信息通報。同年,一項有關“葛根素注射劑不良反應與相關因素”的前瞻性隊列研究，進一步證實了葛根素注射劑與急性血管內溶血的相關性。為保證公眾用藥安全，國家食品藥品監(jiān)督管理局于2004年11月發(fā)布了“關于修訂葛根素注射劑說明書的通知”，要求企業(yè)盡快修訂說明書和包裝標簽，并于文件下發(fā)之日起30日內報所在地省局備案，自備案之日起，出廠的藥品不得再使用原藥品說明書和包裝標簽；同時，要求企業(yè)將修訂的內容及時通知到相關醫(yī)療機構、藥品經營企業(yè)等單位和部門，并盡快對已出廠的該藥品的說明書予以更換。
雖已采取以上措施，國家藥品不良反應監(jiān)測中心收到的不良反應病例報告顯示，在信息通報后，葛根素注射劑引起急性血管內溶血的嚴重不良反應依然突出，并有導致患者死亡的報告。
葛根素注射劑導致急性血管內溶血發(fā)病急、進展快，病情危重，如不及時發(fā)現(xiàn)、治療，會危及生命。為此，本專輯將對此嚴重不良反應再次發(fā)布通報。希望藥品生產企業(yè)、醫(yī)務工作者及公眾了解這一情況。廣大臨床醫(yī)師在選擇用藥時，應進行充分的風險/效益分析，并在用藥過程中密切關注其嚴重不良反應；相關生產企業(yè)應對急性血管內溶血的發(fā)生機制進行深入研究，綜合評價該品種的風險/效益，并對該品種實施重點監(jiān)測，最大程度減少同類藥品不良反應的重復發(fā)生，保障公眾的用藥安全。
警惕葛根素注射劑引起急性血管內溶血
葛根素注射劑主要成份為葛根素，其化學名稱為：8-β-D-葡萄吡喃糖-4＇，7-二羥基異黃酮。葛根素系從豆科植物野葛或甘葛藤根中提出的一種黃酮苷，為血管擴張藥，有擴張冠狀動脈和腦血管、降低心肌耗氧量，改善微循環(huán)和抗血小板聚集的作用。臨床上用于輔助治療冠心病、心絞痛、心肌梗塞、視網膜動靜脈阻塞、突發(fā)性耳聾等。
經檢索國家食品藥品監(jiān)督管理局基礎數(shù)據(jù)庫，截至2005年11月21日，我國獲準上市的葛根素注射劑包括葛根素氯化鈉注射液、葛根素葡萄糖注射液、葛根素注射液、注射用葛根素四個品種，涉及181個批準文號。
2003年1月1日，國家藥品不良反應監(jiān)測中心對葛根素注射劑可引起急性血管內溶血等相關安全性問題進行了通報。2004年11月，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了“關于修訂葛根素注射劑說明書的通知”。通報發(fā)布后，在國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中，有關葛根素注射劑的新發(fā)不良反應病例報告共1006例（不良反應發(fā)生時間為2003年1月1日-2005年6月30日）；其中，不良反應發(fā)生時間為2005年1月1日-6月30日的243例（要求修訂說明書通知發(fā)出后）。1006例病例報告中嚴重不良反應報告30例，其中11例死亡。嚴重不良反應報告以急性血管內溶血為主，共18例，其中8例死亡（占死亡病例的73%），具體情況見表1。
以上數(shù)據(jù)可以看出，葛根素注射劑引起急性血管內溶血的嚴重不良反應依然突出。
表1 葛根素注射劑涉及急性血管內溶血和死亡病例報告情況
ADR發(fā)生時間 ADR報告總數(shù) 死亡總數(shù) 急性血管內溶血例數(shù) 溶血引起死亡例數(shù)
(年) (例) (例) (例) （例）
2003 254 3 6 2
2004年 509 2 7 2
2005上半年 243 6 5 4
合 計 1006 11 18 8
注：表中數(shù)據(jù)截止時間為2005年7月5日（以國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中接收時間計）
（一）急性血管內溶血病例情況分析
1.報告來源
18例病例報告均來自醫(yī)療機構，其中來自北京地區(qū)6例，廣州、湖南、浙江地區(qū)各2例；河北、江蘇、青海、廣西、上海和遼寧地區(qū)各1例。
2．患者情況
女性7例，男性11例；平均年齡73±10.2歲。
3.原患疾病
原患疾病多為冠心病、高血壓和腦梗塞后遺癥等。
4.用法用量
用法用量均符合說明書相關要求。每天一次，靜脈滴注，日劑量為0.2-0.5g。用藥時間為2-3天的3例（2例注明為第二次用藥），8-15天的15例。2例報告注明與參麥注射液合并使用。
5.不良反應情況
?。?）臨床表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、腰痛、腹痛、黃疸和尿色改變（嚴重者呈醬油色）。
（2）不良反應結果：治愈3例，好轉7例，死亡8例。
6.急性血管內溶血導致死亡病例的基本情況
共8例，女性3例，男性5例；平均年齡71±6歲。均按照說明書使用，用藥時間為2-12天，平均用藥時間8±3.4天，其中用藥2-3天2例（均注明為二次用藥），8-12天6例。
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綜合現(xiàn)有資料，提示葛根素注射劑導致的急性血管內溶血反應有以下特點：（1）發(fā)病急、進展快，病情危重，如不及時發(fā)現(xiàn)、治療，可危及生命；臨床表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、腰痛、頭痛或頭暈，并伴有尿色改變；發(fā)病時間：初次用藥者在持續(xù)用藥1-2周左右出現(xiàn)，再次用藥者，發(fā)病時間明顯縮短，2-3天即可出現(xiàn)。（2）葛根素注射劑引起的急性血管內溶血的預后與診斷、治療的及時與否有很大關系，早期即可出現(xiàn)尿色的改變，密切監(jiān)測尿膽紅素、血網織紅細胞、血紅蛋白，尤其是尿膽紅素和網織紅細胞值的變化可以及早發(fā)現(xiàn)。（3）目前研究結果初步確定葛根素注射劑引起的血管內溶血為Ⅱ型變態(tài)反應。
（三）提示與建議
臨床醫(yī)師在選擇用藥時，應進行充分的風險/效益分析，并在用藥過程中密切監(jiān)測其不良反應的發(fā)生。急性血管內溶血的預后與診斷、治療及時與否有關，故建議醫(yī)生在用藥過程中仔細詢問患者尿色變化，并定期監(jiān)測膽紅素、網織紅細胞、血紅蛋白及尿常規(guī)，一旦患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、黃疸、腰痛、尿色加深等癥狀立即停藥。對本藥過敏或過敏體質者禁用，老年人慎用。建議相關企業(yè)對照“關于修訂葛根素注射劑說明書的通知”中有關要求，檢查本企業(yè)的落實情況；開展葛根素注射劑此類不良反應發(fā)生機制的深入研究；綜合評價該品種的風險/效益；及時將研究結果告知相關監(jiān)管部門。
注：以上的18例急性血管內溶血病例報告涉及企業(yè)和生產批號無集中現(xiàn)象。建議相關企業(yè)密切跟蹤本企業(yè)的產品，收集、檢索自身產品的不良反應情況。
第三期《藥品不良反應信息通報》相關內容
葛根素注射液的不良反應
葛根素注射液的化學名為4,7-二羥基8-β-D葡萄糖基異黃酮，具有活血化瘀、改善微循環(huán)作用，能夠擴張冠狀動脈和腦血管，在臨床上用于擴張血管。國家藥品不良反應監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中，有關本品的可疑不良反應主要表現(xiàn)為各種類型的過敏反應，其中皮疹47例、過敏性哮喘1例、全身性過敏反應包括過敏性休克7例，此外還有葛根素注射液引起的溶血性貧血8例，其中1例死亡。典型病例如下：
一男性患者，72歲，因腦動脈硬化、腦梗塞于1999年1月11日入院治療。12日開始給予葛根素注射液500mg，每日1次，靜脈點滴。1月23日停藥3天。1月26日繼續(xù)給藥，用法用量同前。從2月2日開始，患者自訴乏力，頭暈加重，食欲差，小便濃茶樣。查體：皮膚、鞏膜黃染，肝脾未觸及；2月3日急查肝功示T-Bil(總膽紅素)36.5μmol/L，I-Bil(間接膽紅素)30.5μmol/L，TBA（總膽酸）15μmol/L；血常規(guī)：RBC2.11×1012/L，Hb(血紅蛋白)73g/L?？紤]藥物引起溶血，即停藥。給予靜脈點滴地塞米松，口服碳酸氫鈉，并囑多飲水，患者癥狀漸改善。2月24日（停藥3周后）復查血常規(guī)：RBC3.36×1012/L，Hb125g/L；肝功能檢查正常。
鑒于靜脈輸注葛根素注射液可能引起一些不良反應，提醒廣大醫(yī)務人員嚴格掌握適應癥，加強臨床用藥監(jiān)護，防止嚴重不良反應的發(fā)生。對老年體弱患者，應注意血常規(guī)、肝、腎功能等方面的監(jiān)測，并注意療程不宜過長。
北京地區(qū)葛根素注射劑引發(fā)急性溶血相關因素分析摘要
第三期《通報》發(fā)布前后，北京中心在北京地區(qū)開展了“葛根素注射劑不良反應及影響因素分析”的課題研究，此項研究采用了前瞻性隊列研究的方法，在研究期間（2002年9月10日至2003年2月28日）收集到溶血性貧血不良反應病例7例。隨后，北京中心對該 7例報告及課題研究前后發(fā)生的3例急性溶血病例報告進行了綜合分析，分析結果如下：
1、10例急性血管內溶血病例基本情況分析：原患疾病全部為心腦血管疾病，其中合并糖尿病3例，頸腰椎病變2例，肺部感染2例（其中1例合并腎功能不全），結腸癌術后1例。年齡53－80歲平均67.9歲。其中男性6例，女性4例。既往有過敏史4例（其中1例曾懷疑是葛根素引起溶血性反應）。劑量范圍每天300－600mg，10例中再次用藥者5例，有合并用藥者9例，平均用藥時間為11.6天。
2、臨床特點
2.1葛根素注射劑引發(fā)溶血性貧血為Ⅱ型變態(tài)反應
本組病例提示初次用藥發(fā)生反應者平均療程超過10天以上，二次用藥部分患者為用藥當日即刻（10-30min）發(fā)生反應，部分為用藥6-7日后發(fā)生，符合變態(tài)反應初次致敏，二次用藥迅速激發(fā)或抗體累計達到一定數(shù)量后突發(fā)的規(guī)律。通過血液免疫學體外藥物模擬抗球蛋白試驗檢測到患者紅細胞膜上的免疫復合物和/或血清中的抗葛根素抗體和能活化補體的藥物免疫性抗體。本組中4例急性期病例檢測到抗葛根素藥物性抗體，2例追蹤調查病例（分別為用藥后67天和72天取血）檢測到可活化補體的葛根素藥物性抗體,另有4例未做特異性抗體檢測。本研究結果提示葛根素注射液致溶血性貧血不良反應屬于Ⅱ型變態(tài)反應。
2.2葛根素注射劑引發(fā)急性溶血性貧血的臨床特點
本組典型病例臨床癥狀為發(fā)冷、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、腰痛、頭痛或頭暈，并伴有尿色改變，嚴重病例最初癥狀為腹痛或腹瀉；而亞臨床型病例則無任何臨床不適，僅有相關實驗指標異常。本組中既往有過敏史者4例，二次用藥者為5例，其中3例死亡病例有既往過敏史和二次用藥者各占2例，提示溶血反應的發(fā)生與使用藥品的品種、批次或劑量相關性不大，但與既往過敏史和二次用藥關系密切。
2.3急性溶血性貧血致死性結局多數(shù)可以避免
本組病例可以清晰看到無論是初次使用還是再次用藥患者，只要做到用藥期間嚴密觀察患者尿色變化，及時監(jiān)測血Hb、RBC、Ret和尿常規(guī)（包括尿潛血），即能發(fā)現(xiàn)早期溶血反應病例。輕型或亞臨床型病例只需停藥即可自行恢復，典型臨床病例需及時給予抗過敏、保護肝、腎功能和維持水電解質平衡等治療；嚴重病例需采取大劑量激素、血液透析等措施。而致死性結局的發(fā)生多與溶血反應已然發(fā)生臨床未能及時識別有關，本組3例死亡病例均是溶血反應發(fā)生2-3天后，甚至在患者死亡當日才停用葛根素，此時已失去最佳搶救時機。因此，早期診斷可避免不可逆結局的發(fā)生。
《藥品不良反應信息通報》涉及品種的相關監(jiān)管措施
關于修訂葛根素注射劑說明書的通知
食藥監(jiān)注函[2004]136號
各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：
根據(jù)國家藥品不良反應監(jiān)測中心對葛根素注射劑的不良反應監(jiān)測，該藥品能夠引起急性血管內溶血的發(fā)生。為保證臨床用藥安全，現(xiàn)對該藥品說明書做如下修訂，并將有關事宜通知如下：
一、不良反應項增加“偶見急性血管內溶血：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、黃疸、腰痛、尿色加深等”。
禁忌項增加“對本藥過敏或過敏體質者禁用”。
注意事項增加“1.使用本品者應定期監(jiān)測膽紅素、網織紅細胞、血紅蛋白及尿常規(guī)；2.出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、黃疸、腰痛、尿色加深等癥狀者，需立即停藥，及時治療”。
二、葛根素注射劑的藥品生產企業(yè)均應按照上述事項盡快修訂說明書和包裝標簽，并于該文件下發(fā)之日起30日內報所在地省局備案。自備案之日起，出廠的藥品不得再使用原藥品說明書和包裝標簽。
三、藥品生產企業(yè)應當將修訂的內容及時通知到相關醫(yī)療機構、藥品經營企業(yè)等單位和部門，并盡快對已出廠的該藥品的說明書予以更換，由于未及時更換說明書而引起的不良后果，由藥品生產企業(yè)負責。
國家食品藥品監(jiān)督管理局
二OO四年十一月二十二日
關于加強葛根素注射劑管理的通知
國食藥監(jiān)注[2005]647號
各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：
根據(jù)對葛根素注射劑的不良反應監(jiān)測結果，我局2004年11月22日下發(fā)了《關于修訂葛根素注射劑說明書的通知》（食藥監(jiān)注函〔2004〕136號），要求對該品種說明書進行修訂。近來，我局又陸續(xù)收到葛根素注射劑引起的嚴重不良反應報告。為加強對葛根素注射劑的管理，現(xiàn)將有關事項通知如下：
一、葛根素注射劑生產企業(yè)應對該品嚴重不良反應問題引起足夠重視，必須嚴格按照《關于修訂葛根素注射劑說明書的通知》的要求及時修訂說明書。此外，各藥品生產企業(yè)應當主動跟蹤葛根素注射劑臨床應用的安全性情況，并按規(guī)定收集不良反應并及時報告。
二、各省級食品藥品監(jiān)督管理部門要開展本行政區(qū)域內相關企業(yè)執(zhí)行上述文件的專項檢查工作，廣泛開展輿論宣傳，盡快讓更多醫(yī)生和患者了解本品存在的嚴重不良反應的詳細情況，保證用藥安全。
三、我局對本品的不良反應監(jiān)測結果證實了葛根素注射劑與急性血管內溶血的相關性。根據(jù)《藥品注冊管理辦法》第九十八條規(guī)定，自發(fā)文之日起暫停受理葛根素注射劑的已有國家標準藥品的注冊申請。
四、已經受理的葛根素注射劑我局將繼續(xù)審評，并在審評中進一步嚴格相關技術要求。
五、根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法實施條例》第四十一條，我局將繼續(xù)加強對葛根素注射劑的不良反應監(jiān)測，并根據(jù)再評價結果對該藥品采取進一步的監(jiān)管措施。
國家食品藥品監(jiān)督管理局
二○○五年十二月二十九日
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