(2004年5月10日)
本期通報內(nèi)容：
警惕含馬兜鈴酸中藥的安全性問題
左旋咪唑等咪唑類驅(qū)蟲藥與腦炎綜合征
鹽酸芬氟拉明的心血管系統(tǒng)嚴(yán)重不良反應(yīng)
編者按:
藥品不良反應(yīng)信息通報制度是我國新建立的一項及時反饋藥品安全性隱患的制度?！端幤凡涣挤磻?yīng)信息通報》的發(fā)布，尤其是自第四期開始面向社會公開以來，對推動我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。廣大醫(yī)務(wù)工作者，在提高了對藥品不良反應(yīng)認(rèn)知的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床用藥的品種、劑量、療程及特殊人群用藥，更加積極地開展藥品不良反應(yīng)信息的收集和報告工作。藥品的生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)也由此增強(qiáng)了對防范藥品安全性隱患的高度責(zé)任意識，一些企業(yè)不僅注意收集被通報藥品的不良反應(yīng)病例，而且正著手開展藥品上市后的安全性評價工作。
藥品猶如一把雙刃劍，在具有治療作用的同時，也必然存在不良反應(yīng)。因此，被通報了不良反應(yīng)的藥品并不表明是不合格的藥品，也不應(yīng)與"毒藥"、"假藥"、"劣藥"、"不能使用"相提并論。《藥品不良反應(yīng)信息通報》的內(nèi)容屬告知性質(zhì)，旨在提醒藥品的生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)及廣大公眾注意藥品存在的安全性隱患，盡量避免嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生，從而為保障社會公眾用藥的安全筑起一道有效屏障。
警惕含馬兜鈴酸中藥的安全性問題
近年國內(nèi)外研究證實馬兜鈴酸具有腎毒性，含馬兜鈴酸中藥材的腎毒作用與其馬兜鈴酸含量和用藥時間長短有一定關(guān)系：短期大劑量服用可引起急性馬兜鈴酸腎病，病理表現(xiàn)為急性腎小管壞死，臨床出現(xiàn)急性腎功能衰竭；長期間斷或持續(xù)小劑量服用可引起慢性馬兜鈴酸腎病，病理表現(xiàn)為寡細(xì)胞性腎間質(zhì)纖維化，臨床出現(xiàn)慢性進(jìn)行性腎功能衰竭（持續(xù)服用者腎損害進(jìn)展較快）；小劑量間斷服用數(shù)周至數(shù)月可出現(xiàn)腎小管功能障礙型馬兜鈴酸腎病，病理表現(xiàn)為腎小管變性及萎縮，臨床出現(xiàn)腎小管酸中毒和（或）范可尼綜合征，而血清肌酐正常。此外，還有馬兜鈴酸致癌的報道，人體主要誘發(fā)泌尿系統(tǒng)上皮癌。
目前，馬兜鈴科的藥材關(guān)木通、馬兜鈴、青木香、尋骨風(fēng)、廣防已、朱砂蓮已檢出馬兜鈴酸，天仙藤檢出馬兜鈴酸類物質(zhì)，其中關(guān)木通因安全性問題已被國家食品藥品監(jiān)督管理局取消藥用標(biāo)準(zhǔn)。
1988年至2004年3月，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中有關(guān)馬兜鈴、青木香、廣防已、朱砂蓮引起腎損害的不良反應(yīng)病例報告共31例，詳細(xì)情況如下：
含青木香：中藥湯劑1例，不良反應(yīng)為急性腎功能衰竭；冠心蘇合丸25例（5例合用其他含關(guān)木通制劑），不良反應(yīng)為慢性腎功能衰竭；舒肝理氣丸1例，不良反應(yīng)為慢性腎功能衰竭。
含馬兜鈴：二十五味松石丸1例，不良反應(yīng)為慢性腎功能衰竭。
含廣防已：中藥湯劑2例，不良反應(yīng)為慢性腎功能衰竭1例、急性腎功能衰竭1例，2例均合用關(guān)木通。
含朱砂蓮：中藥顆粒劑1例，不良反應(yīng)為慢性腎功能衰竭。
典型病例如下：
男性患者，52歲，1998年至2001年間斷服用冠心蘇合丸，1次3丸，每日2次。2002年6月開始出現(xiàn)夜尿增多，2～3次/夜。2002年8月檢查，尿蛋白＋＋。2002年11月檢查，血常規(guī)：血色素100g/L，白細(xì)胞7×109/L，血小板147×109/L；腎功能：血清肌酐287μmol/L，肌酐清除率39.82ml/min；尿酸化功能：pH6.7，碳酸氫根15.09mmol/L，可滴定酸5.93mmol/L，銨離子26.41mmol/L（提示遠(yuǎn)端腎小管酸中毒）；B超：左腎長徑10.5cm，皮質(zhì)厚1.65cm，右腎長徑10.2cm，皮質(zhì)厚1.50cm；腎活檢：慢性腎小管間質(zhì)腎病。經(jīng)治療患者腎功能未好轉(zhuǎn)。
建議在服用含馬兜鈴酸的中藥材或中成藥時，必須在醫(yī)師的指導(dǎo)下使用，嚴(yán)格控制劑量和療程，并在治療期間注意腎小管及腎小球功能監(jiān)測。
左旋咪唑等咪唑類驅(qū)蟲藥與腦炎綜合征
左旋咪唑（又稱左咪唑、驅(qū)蟲速、驅(qū)鉤蛔、左旋四咪唑、左旋驅(qū)蟲凈、左旋噻咪唑、腸蟲凈、驅(qū)蟲糖、小兒治蟲栓等）、甲苯咪唑（又稱甲苯達(dá)唑、安樂士、驅(qū)蟲康、二苯酮咪胺酯、一片靈、二苯酮咪唑胺酯、威樂治、苯甲酰咪胺甲酯、二苯酮胍甲酯等）、阿苯達(dá)唑（又稱丙硫達(dá)唑、丙硫咪唑、腸蟲清、阿丙條、抗蠕敏、撲爾蟲、丙硫苯咪胺酯、丙巰咪唑等）等三種咪唑類驅(qū)蟲藥均為廣譜驅(qū)蟲藥，臨床用于蛔蟲、鉤蟲、囊蟲等病的驅(qū)蟲治療。其中左旋咪唑尚作為免疫調(diào)節(jié)劑使用。
1988年至2004年3月，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中有關(guān)左旋咪唑引起腦炎綜合征的病例報告1例。目前，世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品不良反應(yīng)病例報告數(shù)據(jù)庫中涉及此三種咪唑類驅(qū)蟲藥的腦炎病例報告61例，其中左旋咪唑53例、甲苯咪唑6例、阿苯達(dá)唑2例。
1994年至2003年，國內(nèi)文獻(xiàn)報道中檢索到此三種咪唑類驅(qū)蟲藥引起腦炎綜合征的病例632例，其中左旋咪唑543例、甲苯咪唑43例、阿苯達(dá)唑46例。國外文獻(xiàn)中有左旋咪唑作為免疫調(diào)節(jié)劑使用引起腦炎綜合征的報道。同時，國內(nèi)已完成的多項藥物流行病學(xué)研究表明，左旋咪唑可引起腦炎綜合征。
此三種咪唑類驅(qū)蟲藥引起的腦炎綜合征的特點：1）多在服藥后10-40天逐漸出現(xiàn)精神神經(jīng)方面的癥狀和體征；2）多表現(xiàn)為緘默少動、情感淡漠、思維抑制、記憶力障礙和計算力銳減等精神呆滯癥狀；繼之出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)彌漫性受損，如頭暈、頭痛、行走無力、抽搐及大小便失禁、四肢癱瘓等；有的伴有不同程度的意識障礙；3）體檢可見肌張力改變、腱反射亢進(jìn)和病理反射陽性；4）腦電圖檢查可見中、重度異常，以慢波表現(xiàn)為主；5）腦脊液檢查半數(shù)病灶呈輕度炎癥改變及IgG增高；6）CT檢查腦部呈多病灶片狀低密度陰影；核磁共振圖像顯示腦白質(zhì)多病灶密度增高。
鑒于此三種咪唑類驅(qū)蟲藥與腦炎綜合征的關(guān)系，建議在醫(yī)師指導(dǎo)下使用（包括群防群治），嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥和禁忌癥。并提請注意此類反應(yīng)多為遲發(fā)反應(yīng)。處方時應(yīng)詢問患者的過敏史、家族過敏史，有咪唑類驅(qū)蟲藥過敏史或家族過敏史者禁用，對其他藥物有過敏史者慎用。
鹽酸芬氟拉明的心血管系統(tǒng)嚴(yán)重不良反應(yīng)
鹽酸芬氟拉明是擬交感胺類衍生物，為苯丙胺類食欲抑制劑，用于肥胖癥治療。國外有芬氟拉明引起瓣膜性心臟病和原發(fā)性肺動脈高壓的報道。
目前，世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品不良反應(yīng)病例報告數(shù)據(jù)庫中，有關(guān)芬氟拉明的不良反應(yīng)報告共16,893例。涉及心血管系統(tǒng)異常的不良反應(yīng)表現(xiàn)16,851例次（占31%），包括心臟瓣膜異常4,269例次（占7.9%）、心律不齊2,268例次（占4.2%）、肺動脈高壓2,060例次（占3.8%）等；涉及精神系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)異常的不良反應(yīng)表現(xiàn)分別為8,664例次（占16.3%）、6,282例次（占11.6%）。
1988年至2004年3月，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中有關(guān)鹽酸芬氟拉明的不良反應(yīng)報告2例，1例為瓣膜性心臟病、1例為心律不齊。其中瓣膜性心臟病的病例情況如下：
患者，女性，41歲，因心慌氣短乏力2年余，近日加重，入院治療?；颊咦允鲈驕p肥間斷服用鹽酸芬氟拉明6.5年，每日40mg，了解到該藥有關(guān)不良反應(yīng)后停用。體檢：血壓110/70mmHg，心率91次/min；心電圖示：大致正常；彩超示：主動脈瓣、二尖瓣關(guān)閉不全；診斷為瓣膜性心臟病。經(jīng)抗心律失常治療，仍有心悸的癥狀。
鑒于鹽酸芬氟拉明可導(dǎo)致心血管系統(tǒng)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議此類藥物必須在醫(yī)師指導(dǎo)下使用，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥和禁忌癥。青光眼患者和對芬氟拉明或其它擬交感胺類藥物過敏者禁用。使用單胺氧化酶抑制劑的患者在14天內(nèi)避免使用。高血壓、心血管疾病、情緒低落的患者慎用，如果使用應(yīng)注意監(jiān)護(hù)。另外，無論是減肥治療還是希望通過減少體重達(dá)到塑形的人群，應(yīng)長期堅持科學(xué)的生活方式，如適當(dāng)控制進(jìn)食量、堅持體力勞動、運動鍛煉等，才能保持體重，減少反彈。
通報所列信息來自國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫。本信息通報是一個能夠及時反饋國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心掌握的有關(guān)藥品安全隱患的技術(shù)通報，是國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)提供的客觀信息反映，不作為醫(yī)療糾紛、醫(yī)療訴訟和處理藥品質(zhì)量事故的依據(jù)。
有關(guān)生產(chǎn)企業(yè)請按規(guī)定收集報送以上藥品所有不良反應(yīng)報告和信息。
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藥品不良反應(yīng)信息通報(第七期)
