藥品不良反應信息通報第11期

      編者按:
      藥品不良反應信息通報制度是我國藥品監(jiān)督管理部門為保障公眾用藥安全而采取的一項舉措?！端幤凡涣挤磻畔⑼▓蟆访嫦蛏鐣_發(fā)布以來，對推動我國藥品不良反應監(jiān)測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。尤其是廣大醫(yī)務工作者，在提高對藥品不良反應認知的基礎上，結合臨床用藥的品種、劑量、療程及特殊人群用藥，更加積極地開展藥品不良反應信息的收集和報告工作。藥品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)也由此增強了對防范藥品安全性隱患的高度責任意識，一些企業(yè)不僅注意收集被通報藥品的不良反應病例，而且正著手開展藥品上市后的安全性評價工作。
      藥品猶如一把雙刃劍，在具有治療作用的同時，必然存在不良反應。因此，被通報了不良反應的藥品并不表明是不合格的藥品，也不應與“毒藥”、“假藥”、“劣藥”、“不能使用”相提并論。《藥品不良反應信息通報》的內(nèi)容屬告知性質(zhì)，旨在提醒藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機構及廣大公眾注意藥品存在的安全性隱患，盡量避免嚴重藥品不良反應的重復發(fā)生，從而為保障社會公眾用藥的安全筑起一道有效屏障。
         警惕加替沙星引起的血糖異常
      加替沙星，為人工合成的氟喹諾酮類抗菌藥，抗菌譜廣，尤其對革蘭氏陽性菌有較強的抗菌活性。在我國，加替沙星最早于2002年獲得批準，主要用于治療呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)感染以及由淋球菌引起的性傳播疾病。商品名包括：萊美清、奧維美、海超、樂派、悅博、羅欣嚴達等。
      目前，世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品不良反應數(shù)據(jù)庫中，有關加替沙星的不良反應報告共2500余例，不良反應表現(xiàn)共計6178例次，其中糖代謝異常表現(xiàn)938例次（占15％），包括高血糖、低血糖、糖尿病、糖耐量異常、高血糖昏迷、低血糖昏迷等。
      1988年至2006年5月，國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中有關加替沙星的病例報告共3000多例，主要為胃腸道反應、過敏樣反應、神經(jīng)系統(tǒng)反應、注射部位損害等。其中，血糖異常報告16例，包括高血糖10例（1例出現(xiàn)高滲性非酮癥高血糖）、低血糖6例。
        一、典型病例
            低血糖 
       患者因急性胰腺炎、膽囊炎，于2006年3月2日給予加替沙星氯化鈉注射液0.2g，靜脈滴注，日2次。在輸液時出現(xiàn)腹痛、乏力、全身出汗，伴雙下肢端抽搐。測血糖2.2mmol/L，給予靜滴10%葡萄糖注射液500ml，癥狀無明顯好轉。10分鐘再次測血糖1.8mol/L，繼續(xù)靜滴葡萄糖，同時停用加替沙星，患者癥狀逐漸消失。
            高血糖
      患者因尿路感染，2006年2月11日給予加替沙星注射液0.4g，靜脈滴注，日1次。2月17日患者出現(xiàn)意識不清、難以對答，測血糖33.52mmol/L（入院時空腹血糖5.6mmol/L）。立即停藥，對癥治療，再測空腹血糖7.4mmol/L，癥狀消失。
         二、高危險人群
           1、糖尿病患者：多見于Ⅱ型糖尿病，一般正在使用降糖藥。
           2、腎功能不全者：加替沙星95％以原型從尿中排出，腎功能障礙患者對加替沙星的清除下降，因此必須調(diào)整劑量。
           3、老年人：由于老年患者腎功能呈下降趨勢，或存在其他潛在疾病，容易出現(xiàn)血糖異常。
           4、并用影響血糖的藥品：包括降血糖藥品（如胰島素、格列本脲）、其他可影響血糖的藥品（如糖皮質(zhì)激素）或影響加替沙星代謝的藥品（如丙磺舒）等。
           5、國外有肝損害患者發(fā)生血糖異常不良反應的報道。
          三、血糖異常的特征
           1、加替沙星引起血糖異常的相關性較為明確。血糖異常包括低血糖、高血糖、甚至高血糖高滲性昏迷?？砂l(fā)生在靜脈滴注或口服加替沙星之后。
           2、低血糖一般出現(xiàn)在用藥早期（如用藥后3天內(nèi)），高血糖多在用藥數(shù)天（如3天）后發(fā)生。
           3、絕大多數(shù)患者在停藥治療后血糖都可恢復正常。但嚴重的高血糖或低血糖事件處理不及時，也可危及生命。
          四、建議
       鑒于加替沙星可導致血糖異常的嚴重不良反應，建議臨床醫(yī)師加強監(jiān)護，提高警惕，必要時監(jiān)測血糖。如已出現(xiàn)血糖異常不良反應，須及時停藥，給予適當?shù)奶幚?，并考慮改用其他藥品治療，同時向相關部門報告不良反應。對于糖尿病患者、腎功能不全患者、老年人、合并使用降糖藥或者影響血糖藥品的患者應慎用此藥，如需用藥，應密切監(jiān)測血糖。
      患者必須在醫(yī)生的指導下使用加替沙星。在治療時應注意有無低血糖癥狀（如多汗、無力、饑餓、頭暈、心悸、煩躁、意識模糊、嗜睡等）或高血糖癥狀（如多尿、口渴、疲勞、雙下肢浮腫等）的發(fā)生。如出現(xiàn)上述癥狀，應立即咨詢醫(yī)生。患者如存在糖尿病、腎功能不全等疾病，或正在使用其他藥品，尤其是降血糖藥，應及時告之處方醫(yī)師。
      藥品生產(chǎn)企業(yè)必須加強對加替沙星安全性研究及上市后不良反應的跟蹤監(jiān)測工作，發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關的不良反應應按規(guī)定及時向省、自治區(qū)、直轄市藥品不良反應監(jiān)測部門報告。
         阿昔洛韋與急性腎功能衰竭
      阿昔洛韋，別名無環(huán)鳥苷，無環(huán)鳥嘌呤核苷等，為人工合成的第二代核苷類廣譜抗病毒藥，對單純性皰疹病毒Ⅰ型（HSV-1）、Ⅱ型（HSV-2）及水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）均有抑制作用，是臨床治療生殖器皰疹病毒感染、帶狀皰疹、免疫缺陷者水痘等疾病的一線藥物。
      1988年至2006年5月，國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中有關阿昔洛韋的病例報告928份。阿昔洛韋不良反應主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、頭暈、頭痛、泌尿系統(tǒng)損害、肝功能損害、皮疹、過敏樣反應等。其中有關泌尿系統(tǒng)損害的病例報告34份：急性腎功能衰竭22例，腎功能異常9例，腎小管損害1例，腎絞痛1例，血尿1例。在泌尿系統(tǒng)損害病例報告中，急性腎功能衰竭占64.71％。
         一、阿昔洛韋引起急性腎功能衰竭的特點
      綜合分析現(xiàn)有資料，阿昔洛韋引起急性腎功能衰竭有如下特點：
            1、大多數(shù)患者既往無藥物過敏史，原發(fā)疾病基本為面部皰疹，生殖器皰疹等，既往體健，肝、腎功能正常；
            2、各年齡均有發(fā)病，但老年人、血容量不足、有基礎腎臟疾病者更易發(fā)生；
            3、用藥至發(fā)生血尿的時間短，可數(shù)小時或數(shù)天，最長不超過2周，以速發(fā)型為主；
            4、靜脈給藥導致急性腎功能衰竭的可能性更大，且與藥物劑量、濃度、給藥速度有關；
            5、發(fā)生血尿的同時，部分病例伴有腎外表現(xiàn)，如：腰痛、腰酸、惡心、嘔吐等；
            6、阿昔洛韋致急性腎功能衰竭的病理特征可表現(xiàn)為急性腎小管壞死或急性間質(zhì)性腎炎；
            7、停藥，經(jīng)積極治療后大多預后良好，一般不遺留腎功能損害，僅有部分患者留有不同程度的腎功能損害，甚至危及生命。
     二、阿昔洛韋引起急性腎功能衰竭的典型病例
     患者，男性，49歲，因帶狀皰疹，給予阿昔洛韋1.0g加入500ml生理鹽水靜脈滴注，約1小時左右，患者無不適感覺。后外用阿昔洛韋軟膏3日，發(fā)現(xiàn)未見好轉，再次到診所靜脈滴注阿昔洛韋，給藥劑量同前，在用藥四分之三（約半小時左右），患者自覺腰酸，腰痛，但能忍受，繼續(xù)將余下的藥液滴完，整個用藥時間不到40分鐘。其后5、6個小時出現(xiàn)腹脹、無尿、腰痛。當時查血Scr257μmol/L，尿蛋白（＋＋）。遂急診轉入上級醫(yī)院，復查腎功能Scr已上升至559μmol/L，腹部B超未見異常，血壓153/96mmHg。腎區(qū)無扣痛，雙下肢無浮腫，無惡心、嘔吐、發(fā)熱、頭痛等其他不適癥狀。后經(jīng)輸液、堿化尿液處理，小便量漸增多，Scr下降到404μmol/L。
           三、臨床不合理用藥的情況
      國家藥品不良反應監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中的資料顯示，臨床上阿昔洛韋存在不合理使用的情況，部分急性腎衰的發(fā)生與之有關。主要表現(xiàn)為以下幾種情況：
            1、超適應癥使用情況
      阿昔洛韋說明書中明確提示：適用于單純皰疹病毒感染、帶狀皰疹、免疫缺陷者水痘的治療。但國家中心數(shù)據(jù)庫顯示，928份報告中共涉及27種用藥原因，其中24種用藥原因屬于超適應癥使用，占88.89%。
         典型病例：
      患者，男性，49歲，因上呼吸道感染于4月22日靜脈滴注阿昔洛韋0.75克，當晚開始出現(xiàn)腰區(qū)疼痛。4月23日繼續(xù)靜脈滴注阿昔洛韋0.5克，疼痛加劇。4月24日尿常規(guī)：尿蛋白+++，紅細胞0-2個，白細胞0-1個，尿量略有減少。4月25日尿量明顯減少，尿常規(guī)：尿蛋白++，隱血++，RBC18個/高倍，腎功能：Scr372.1μmol/L，BUN13.11mmol/L，并出現(xiàn)竇性心動過緩，心率44次/分。經(jīng)停用可疑藥物，堿化尿液、補液、利尿等治療后，患者于5月15日腎功能恢復正常，但心率緩慢仍持續(xù)存在，至6月6日心率仍為53次/分。
            2、靜脈點滴速度過快
      阿昔洛韋說明書中明確提示：僅供靜脈滴注，每次滴注時間要求在1小時以上。靜脈滴注時宜緩慢，否則可發(fā)生腎小管內(nèi)藥物結晶沉淀，引起腎功能損害。但國家中心數(shù)據(jù)庫顯示，臨床上有些病例輸液速度過快，滴注時間往往不足1小時。
         典型病例：
      患者，男性，34歲，因生殖器皰疹給予阿昔洛韋0.25g加入5%生理鹽水250ml靜脈滴注，20余分鐘滴完?；颊咦栽V站起準備離去時，突覺兩側腰部劇烈疼痛，呈刀割樣，遂平臥休息10多分鐘后稍好轉。當晚因疼痛而無法入睡。次日就診于醫(yī)院，查BUN12.44mmol/L，Scr392μmol/L，尿常規(guī)：尿蛋白++，隱血-，B超：無異常。期間腰痛感呈晨輕暮重，無緩解。轉至上一級醫(yī)院查BUN12.9mmol/L，Scr470μmol/L，尿常規(guī)：尿蛋白-，急診入院。予對癥處理。
            3、濃度過大
      阿昔洛韋說明書中有關藥液的配制明確提示：該藥配制最后藥物濃度不超過7g/L。但國家中心數(shù)據(jù)庫顯示，部分病例未按規(guī)定操作，藥液的配制濃度過高，有的甚至將0.75g阿昔洛韋溶于50ml生理鹽水中靜脈滴注，導致急性腎衰。
         典型病例：
     患者，男性，37歲，因患帶狀皰疹，于2005年8月21日給予阿昔洛韋0.75g加入生理鹽水50ml，靜脈滴注。次日，用藥后10分鐘出現(xiàn)腰痛、全身不適而停止，休息半個小時后自覺好轉后繼續(xù)再藥，用完后上述癥狀加重，轉院，診斷為急性腎衰。
            4、口服和靜脈注射兩種劑型聯(lián)合用藥
         典型病例：
      患者，男性，20歲，因左眼瞼病毒感染于2005年7月2日在武漢一診所靜脈滴注阿昔洛韋一次（具體用法用量不詳），同時口服阿昔洛韋片0.4g，日1次、局部外用阿昔洛韋軟膏及阿昔洛韋滴眼液。用藥5小時后出現(xiàn)上腹部及腰背部疼痛，為陣發(fā)性燒灼痛，并伴有頻繁劇烈惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，便意增多、黃稀便一次。停用注射和口服藥物，繼續(xù)使用外用和滴眼藥。7月3日中午有發(fā)熱（自測37.2℃）、畏寒、頭昏，去醫(yī)院就診，檢查尿常規(guī)：尿蛋白++、白細胞++，腹部B超提示“雙腎彌漫性病變”，腎功能提示Scr384μmol/L、BUN11.1mmol/L，考慮為急性腎衰，收入腎內(nèi)科，立即停用以上藥物。體檢：上腹部壓痛（+），雙腎區(qū)扣擊痛（+），其他未見異常。給予相關治療，7月7日查腎功能示：CRE105μmol/L、BUN 4.6mmol/L，病情好轉。
            5、存在配伍禁忌
      阿昔洛韋說明書中明確提示：與腎毒性藥物合用可加重腎毒性，特別是腎功能不全者更易發(fā)生。但國家中心數(shù)據(jù)庫資料顯示，臨床上存在阿昔洛韋和腎毒性藥物合用，最終導致急性腎衰的情況。
         典型病例：
      患者，男性，41歲,因病毒性角膜炎，2004年5月7日給予阿昔洛韋1.0g靜點；日1次，復方新諾明2片口服，日2次。后出現(xiàn)上腹不適，惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，小便量減少，500-600ml/天，3天。5月9日查Scr594μmol/L，BUN16.9mmol/L。5月11日行血液透析治療1次后緩解。
         四、建議
      鑒于阿昔洛韋引發(fā)的急性腎功能衰竭與超出規(guī)定的適應癥用藥、藥物劑量過大、濃度過高、給藥速度過快、藥物配伍不當?shù)纫蛩赜嘘P。故提醒臨床醫(yī)生要合理、規(guī)范用藥，嚴格掌握用藥，特別是靜脈用藥指征。老年人、孕婦、兒童等高危特殊人群應慎用或在監(jiān)測下使用。用藥時注意給藥濃度、速度、分次給藥及用藥后水化治療等問題，避免與其它腎毒性藥物配伍使用，用藥期間應監(jiān)測尿常規(guī)和腎功能。一旦發(fā)現(xiàn)異常應立即停藥，并盡快明確診斷，及時給予對癥治療。同時建議加強臨床合理使用抗病毒藥物的教育與宣傳，避免此類嚴重不良反應和藥源性疾病的重復發(fā)生。
         利巴韋林的安全性問題
      利巴韋林為合成的核苷類抗病毒藥，二十世紀70年代在國外上市，我國研制的利巴韋林于80年代上市。目前，利巴韋林在臨床上主要用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎，皮膚皰疹病毒感染等病毒性疾病的治療。
      目前，世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品不良反應數(shù)據(jù)庫中，有關利巴韋林的不良反應報告共8600余例，涉及不良反應26000余例次；其中不良反應表現(xiàn)為胎兒異常的有126例次，明確為畸形的有45例次，涉及多個系統(tǒng)的畸形；不良反應表現(xiàn)為腫瘤的有81例次；不良反應表現(xiàn)為溶血性貧血的有123例次。
      1988年至2006年5月，國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中，有關利巴韋林的病例報告共1315例，主要表現(xiàn)為皮疹等皮膚損害、惡心、嘔吐等胃腸道反應、過敏性反應等；其中不良反應表現(xiàn)為溶血性貧血的有11例；未收到致畸、致癌的相關病例報告。
      利巴韋林的一些產(chǎn)品說明書中已對利巴韋林的不良反應和注意事項進行了詳盡的描述，但鑒于此品種臨床應用廣泛，使用量較大，在此提醒相關專業(yè)人員對其生殖毒性和溶血性貧血等安全性問題予以關注：
         一、 生殖毒性
      大量研究表明在暴露于利巴韋林的所有種屬的動物中均已證實利巴韋林有明顯的致畸和/或殺胚胎的毒性作用（在低于人體用量的1/20時即可出現(xiàn)）。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的畸形有顱、腭、眼、四肢、頜、骨骼及胃腸道畸形，其發(fā)生率和嚴重程度隨劑量的增加而增加，胎兒和子代的存活率降低。此外，在評價利巴韋林所致的睪丸損傷時間及可逆性的小鼠實驗中，利巴韋林劑量為15-150mg/kg/天（根據(jù)60kg成人體表面積計算，相當于人體劑量為1.25-12.5mg/kg/天，0.1-0.8×24小時最大推薦量），連續(xù)給藥3個月或6個月，發(fā)生了精子異常。治療中斷后，1至2個生精周期內(nèi)利巴韋林所致的睪丸毒性得到全部恢復。
         二、溶血性貧血
      利巴韋林最主要的毒性是溶血性貧血，在口服治療后最初1~2周內(nèi)出現(xiàn)血紅蛋白下降、紅細胞下降、白細胞下降，其中約10%的病人可伴隨心肺方面的副作用。
         三、 建議
      廣大醫(yī)務人員要嚴格按說明書中適應癥使用利巴韋林，并建議對育齡期婦女常規(guī)詢問末次月經(jīng)，同時提示患者停藥6個月內(nèi)避免懷孕。在治療開始前、治療期間和停藥后至少六個月，服用本品的男性和女性均應避孕，育齡婦女及其伴侶應采取至少兩種以上避孕方式有效避孕，一旦懷孕立即報告醫(yī)生。孕婦及其伴侶均應禁用利巴韋林。因為藥物少量經(jīng)乳汁排泄，利巴韋林對乳兒有潛在的危險，不推薦哺乳期婦女服用利巴韋林。
      建議嚴重貧血患者慎用利巴韋林，治療前后及治療中應頻繁監(jiān)測血紅蛋白，有地中海貧血、鐮刀細胞貧血患者不推薦使用利巴韋林。有胰腺炎癥或明確有胰腺炎患者不可使用利巴韋林。已經(jīng)有報道伴隨有貧血的患者服用本品引起致命或非致命的心肌損害，故具有心臟病史或明顯的心臟病癥狀患者不可使用利巴韋林。如果使用利巴韋林出現(xiàn)任何心臟病惡化癥狀，應立即停藥給予相應治療。肝腎功能異常者慎用。肌酐清除率<50ml/min的患者，不推薦使用利巴韋林。老年患者中使用本品發(fā)生貧血的可能性大于年輕患者，老年人腎功能多有下降，容易導致蓄積，不推薦老年患者使用本品。

國家藥品不良反應監(jiān)測中心